1- اولیگونوکلوئیدها
2- سلولهای بنیادی
3- مولکول های کوچک
4- ژن درمانی
5- پروتئین درمانی

استراتژی های درمانی موثر از آزمایشگاهی گرفته تا کارآزمایی های بالینی و سرانجام عرضه به بازار بعنوان یکسری از معالجات (همه وهمه) موضوعاتی بودند که در کنفرانس علمی ملّی انجمن دیستروفی عضلانی آمریکا از سیزدهم تا شانزدهم ماه مارس 2011 در لاس وگاس مطرح شدند.
این کنفرانس موجب شد تا پژوهشگران ارشد و پزشکان ، نمایندگانی از بیوتکنولوژی و صنایع دارویی و دانشجویانی که در ابتدای مسیر تحقیقات و کلینیک در بیماری های عصبی عضلانی قرار دارند دور یکدیگر جمع گردند. تبادل اطلاعات از منظر تنوع ، و اینکه در آینده استراتژی های رو به توسعه و حرکت آنها بسمت کارآزمایی های بالینی رو به جلو خواهد بود بسیار ارزشمند است.
سنجای بیچاندای(Sanjay Bidichandani) نائب رئیس تحقیقات MD گفت: "این همایش در نوع خود اولین بود - همایشی که کاملاً جهت توسعه درمان برای یک طیف گسترده ای از بیماری های عصبی - عضلانی به آن اختصاص داده شد.

بخشی مربوط به ژن موسوم به اولیگونوکلوئید

آنتی سنس اولیگونوکلوئیدها(Antisense oligonucleotides) رشته های کوتاهی از مواد شیمیایی موسوم به نوکلوئیدها هستند که می توانند دربرگیرنده دستورالعمل ژنتیکی خاصی باشند و مسیر سلولها را برای تفسیر این دستورالعملها تغییر دهند.
در بیماری های ارثی غالب، همچون نوع 1 و 2 دیستروفی مایوتونیک ، دیستروفی عضلانی فسیواسکپیوهومرال(FSHD) و بیماری عصبی ALS استراتژی هایی در توسعه و بهبود وجود دارد که می تواند در انسداد یا تخریب دستورالعمل ژنتیکی سمی بکار رود.
ظاهراً در دیستروفی عضلانی فسیواسکپیوهومرال دستورالعمل پروتئین سمی DUX4 بطور بالقوه می تواند بتوسط اولیگونوکلوئیدها سد شود. در دیستروفی عضلاتی مایوتونیک نوع 1 هدف کلی انسداد یا تخریب دستورالعمل ژنتیکی برای پروتئین DMPK است. تجربه آزمایشگاهی در این بیماری ها امیدبخش به نظر می رسد. در دیستروفی عضلاتی مایوتونیک نوع 2 ، هدف دست کاری(و اختلال) در دستورالعمل ژنتیکی برای پروتئین ZNF9 خواهد بود. این آزمایشات هنوز در دست اقدام نیستند.
در ALS هدف اولیگونوکلوئیدها سد نمودن دستورالعمل ژنتیکی برای پروتئین سمی SOD1 است. یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش این روش جهت بیماران با SOD1 میانی وابسته ALS در دست اقدام می باشد.
در دیستروفی عضلانی دوشن اولیگونوکلوئیدها می توانند در پوشاندن بخشهای معینی از دستورالعمل ژنتیکی برای ژن دیستروفین بکار روند بطوریکه پروتئین دیستروفین کارآمد می تواند ساخته شود. این استراتژی - همچنین به عنوان “exon skipping”یا نادیده انگاری آگزونی شناخته شده است زیرا آن موجب می شود سلول مناطق معینی از دستورالعمل ژنتیکی برای ژن دیستروفین نادیده گرفته شود - کارآزمایی های بالینی در پسرهای مبتلا به دوشن آغاز شده است. بررسی ها و مطالعات بر روی نمونه های حیوانی بسیار دلگرم کننده بوده است.
در بیماری های ارثی مغلوب مثل آتروفی عضلانی نخاعی SMA هدف تغییر مسیر سلولی برای بازخوانی دستورالعمل ژنتیکی برای پروتئین SMN است بطوریکه یک پروتئین SMN کارآمد بتواند تولید شود. آزمایشات در دست اقدام می باشند تا موجب دربرگیری یک بخش از ژن SMN موسوم به آگزون 7 شود. در این مورد، اولیگونوکلوئیدها مورد استفاده قرار خواهند گرفت تا موجب "دربرگیری آگزون" گردد به جای اینکه از نادیده انگاری آگزونی exon skipping)) استفاده شود.

سلول های بنیادی

هر یک از سلول های بنیادی زمینه ساز برای (ایجاد) یک نوع سلول خاص (مثل ماهیچه یا سلول های عصبی) بوده یا آنها سلولهایی هستند که پتانسیل لازم را برای تبدیل شدن به انواع سلول گوناگون دارا می باشند. بررسی سلول های بنیادی می تواند درک چگونگی ایجاد یا رشد طبیعی بافت های عصبی ونیز درک چگونگی ایجاد بیماری های عصبی-عضلانی را افزایش دهد. بعضی انواع سلول های بنیادی بعنوان درمان های پیوند سلولی در حالت رشد هستند.
در FSHD، از سلول های مشتق شده بیمار که دوباره برنامه ریزی شده تا سلول های بنیادی گردند برای بررسی چگونگی ایجاد بیماری و آزمایش درمان های بالقوه در یک " بیماری داخل پوسته(مظروف)" استفاده می شود.

در ALS، یک کارآزمایی بالینی درباره سلول های ابتدایی عصبی مشتق شده از نخاع جنینی در دست اقدام می باشد. این سلولها مستقیماً داخل نخاع بیمار تزریق می شود.
در یک کارآزمایی بالینی متفاوت، پیوند داخل نخاع سلول های بنیادی "مزنشیمال mesenchymal "، مشتق شده از مغز استخوان، امکان پذیری و بی خطری این شیوه را نشان داده است.
شیوه دیگر برای درمان ALS ممکن است بازسازی رگهای خونی در ساختارهایی معروف به "حصارخونی مغز" و "حصار خونی نخاعی"، باشد که به نظر می رسد در ALS قطع و بطور غیر طبیعی قابل نفوذ شده باشد. آن شاید امکان پذیر باشد که سلول های بنیادی را وادار به بازسازی این حصارها نمائیم و انجام آن شاید سلولهای عصبی را هم محافظت نماید.
در دوشن، انواع مختلفی از سلولهای بنیادی عضله برای جایگزینی یا بازسازی فیبرهای عضله تباه شده مورد بررسی و مطالعه قرار می گیرد. یک کارآزمایی بالینی در ایتالیا برای آزمایش ایمنی و امکان پذیریِ مزایای (بکارگیری) یک نوع از سلول بنیادی موسوم به "مزونجیبلاست" در دست اقدام می باشد که وابسته به عروق خونی است اما کدامیک می تواند (وضعیت) درون بافت عضله را بهتر نماید.

مولکول های کوچک

بسیاری از داروها "مولکول های کوچکی" هستند که بطور قابل ملاحظه ای کوچکتر از پروتئین ها و چندین بار کوچکتر از سلولها می باشند. بطور کلی برای آن داروها رسیدن به بافت های مورد نظر از رسیدن پروتئین ها یا سلول ها آسانتر است و احتمالاً کمتر واکنش ناخواسته سیستم ایمنی را موجب می شود.
یک مولکول کوچک موسوم به بازدارنده هیستون دیستی لایز(HDAC) به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری فردریک آتوکسیا(FA) درحال توسعه می باشد. بازدارنده (HDAC) دستورالعمل ژنتیکی را برای پروتئین فراتاکسین هدف قرار می دهد، واداشتن سلول به تولید مولکول های پروتئین فرآتاکسین(frataxin) کارآمد در حالی صورت می گیرد که جهش در ژن فراتاکسین وجود دارد. فقدان پروتئین فراتاکسین از عوامل اساسی بیماری فردریک آتوکسیا(FA) است.
همچنین در جریان مطالعه درباره FA مولکول های کوچکی موسوم به "آنتی اکسیدانها" شناخته شدند که می توانند یک نوع آسیب سلولی را که "فشاراکسایشی" خوانده می شود خنثی نماید.
در آتروفی عضلانی نخاعی SMA، یک مولکول کوچک در دست توسعه، طراحی شده تا راه سلول ها را جهت اجرای دستورالعمل ژنتیکی برای SMN تغییر دهد، واداشتن به تولید این پروتئین ضروری است.
در دوشن و دیستروفی عضلانی بکر، یک مولکول کوچک موسوم به سیلدِنافیل sildenafil (که پیش ازاین در بازار تحت عنوان وایاگرا Viagra داروی افزایش قوای جنسی مطرح شد) در حال توسعه می باشد که عملکرد عضله قلبی و اسکلتی را بهبود دهد. یک مولکول مشابه تادالافیل tadalafil (در بازار بنام سیالیس Cialis) همچنین در دست بررسی می باشد. این داروها به نظر می رسد که فشار خون را در عضله در حال ورزش افزایش دهد و همچنین اثرات قلبی دارند که ممکن است در دیستروفی های عضلانی دوشن و بکر مفید باشد. کارآزمایی های بالینی در این بیماری ها در دست اقدام می باشد.
استراتژی حاصل شده در دیستروفی عضلانی دوشن DMD و احتمالاً در بکر BMD ، مولکول های کوچکی هستند که با التهاب مقابله می کند. کورتیکواستروئیدها مثل پردنیزولون prednisone و دفلازاکورت deflazacort در موارد زیادی در دیستروفی عضلانی دوشن بکار رفته، اما اگر برای یک دوره درازمدت با دوز نسبتاً بالا داده شود آنها اثرات جانبی مضری دارند از قبیل افزایش وزن و ضایعات استخوانی. در حال حاضر تلاشها در جریان است تا داروهای ضد التهابی نیرومندی بدست آورده شود که اثرات جانبی کورتیکواستروئیدها را نداشته باشد. احتمالاً یک ترکیبی بنام VBP-15 به سوی کارآزمایی های بالینی هدایت می شود.
در ALS، یک استراتژی درمانی آزمایشی جدید و نویدبخش در حال استفاده از مولکول های کوچکی است که راه های حفاظتی عصبی را فعال سازد. مولکول های کوچک که موجب تکثیر یاخته های گلیایی می شوند، در تأمین سوخت و ساز حیاتی جهت سلول های عصبی نقش حمایتی و پشتیبانی کننده دارند. همچنین درنظرگیری و توجه به یک مسیر شیمیایی موسوم به MCT1 در محافظت از نیرو محرکه نورون ها و سلول های عصبی که در این بیماری در معرض مرگ هستند شیوه ای نویدبخش بنظر می رسد.
یک استراتژی دیگر برای ALS هدف گیری مسیر مرگ سلولی در نیرو محرکه (یاخته های) عصبی است. یک مولکول کوچک که نیکروستاتین یک necrostatin 1 نامیده می شود بنظر می رسد که بازدارنده نیرومندی در مسیر مرگ سلولی BNIP3 باشد و تحقیق و بررسی بعنوان ALSدرمانی آغاز شده است.
یک استراتژی مشابه در حال تحقیق برای درمان SMA می باشد، از این حیث که مسیر حادتر شونده شناخته شده ای را بنام JNK مورد هدف و توجه قرار داده است. بازدارنده های علامت دهی JNK می توانست درمانهای SMA را (سبب) شود.
در مایوپتی های سنترونیوکلیر((CNMS، شامل مایوپتی مایوتیوبیولار(MTM)، شواهد در حال جمع آوری است که یک نقص غیرمنتظره در پیوندگاه عصبی وعضلانی وجود دارد ، جائیکه فیبرهای عصب و عضله با یکدیگر برخورد می کنند و جائیکه فیبرهای عصبی علامتهای فعال ساز را از طریق استیکولین acetycholine به عضله می فرستد.
بعضی افراد مبتلا به مایوپتی های سنترونیوکلیر((CNMS به پریدوستیگماین pyridostigmine (با علامت تجاری مستینون Mestinon) واکنش نشان می دهند، که برای سالها در درمان انتقال عیوب عصبی و عضلانی استفاده می شود از قبیل میاستنیا گرویس(MG) و دیگر انواع میاستنیا. اگرچه یک درمان نیست، اما این مولکول کوچک دارویی به نظر می رسد در مقیاس کم عملکرد را افزایش و ممکن است کیفیت زندگی را در برخی بیماران مبتلا به CNM/MTM بهبود دهد.

ژن درمانی

ژن درمانی یا انتقال ژن، به رساندن ژنها به عنوان عوامل درمانی اشاره دارد. از آنجائیکه ژن ها به عنوان دستورالعملی برای پروتئین ها عمل می کنند، (لذا) آنها می توانند به تولید پروتئین ها منجر گردند که به طور مستیقیم یا غیرمستقیم درمانی در بیماری های عصبی عضلانی می باشند.
ژن درمانی با اشکالات فنی عدیده ای روبروست، همچنین مجموعه ای از موانع بلند بوسیله ادارات نظارتی از قبیل اداره کل غذا و دارو وجود دارد. با این وجود ژن های انتقال یافته می توانست در مقایسه با پروتئین درمانی یا سایر درمانها مزایای درازمدتی را تأمین کند، از اینرو سلول ها احتمالاً می بایست بواسطه این ژن ها به تولید پروتئین برای مدتی ادامه دهند.
چالش های اساسی برای ژن درمانی، رساندن ژن ها به بافت های مورد نظر است در عین حال از رسیدن به بافتهای غیرمدنظر اجتناب شود ؛ و از واکنش ناخواسته سیستم ایمنی بدن در برابر پروتئین های تولید شده از ژن های جدید یا در برابر ناقل های تحویل که ژن هایی جدید را رسانیده اند پرهیز شود. از هنگام تحویل موثر ناقل های مشتق شده از ویروس ها سیستم ایمنی بدن آماده حمله به آنها می شود.
ژن درمانی برای دیستروفی عضلانی دوشن برای چندین سال در حال پیشرفت بوده است. از کارآزمایی بالینی اخیر که شامل تزریق درون ماهیچه ای از یک ژن دیستروفین کوچک شده درون لایه آشکار غده همراه ویروس بوده که انواع واکنش های ایمنی غیرمنتظره بطور ناقص پی برده شد و همچنان در دست بررسی و کشف می باشند. به نظر می رسد درمان دست کم در دوزهای کمِ تجویزشده ایمن باشد، اما واکنش های ایمنی به نظر می رسد در دراز مدت با تولید پروتئین دیستروفین تداخل داشته باشد.
دریک مدل سگ مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن، در یک دوره کوتاهی (استفاده) از "سرکوب کننده سیستم ایمنی" بعد از انتقال ژن، تولید دیستروفین سالم(و کارآمد) را در ماهیچه های اسکلتی در درازمدت ممکن ساخت. (در فرآیند درمان) تلفیق داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی بدن با انتقال ژن دیستروفین در انسانها ممکن است ضروری باشد.
نوع دیگری از ژن درمانی که در دیستروفی عضلانی دوشن مورد توجه قرار گرفته که در برگیرنده انتقال ژن ها برای پروتئین کلودین5 (claudin 5 ) برای درمان وضعیت قلبی این بیماری ها است. این روش امید فوق العاده ای را در درمان کاردیومایوپتی (آسیب عضله قلب) در مدل موش مبتلا به دیستروفی عضلانی شدید دوشن نشان داده است.
انسداد پروتئین مایوستاتین(myostatin) از طریق پروتئین موسوم به فلوستاتین (follistatin) یک استراتژی است که توان بالقوه ای برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن و احتمالاً در خیلی از دیگر بیماری های عصبی-عضلانی دارد. موش مبتلا به بیماری شبیه به دیستروفی عضلانی دوشن که ژن هایی را برای پروتئین فلوستاتین دریافت کرد در مجموع در جرم و وزن عضلات منفرد(خاص) افزایشی ایجاد شد. میمون هایی که ژن پیوندی فلوستاتین را دریافت کردند عضلات شان قویتر و نیز بزرگتر شدند.
در مدل موش مبتلابه دیستروفی فسیواسکپیوهومرال(FSHD )، محققان امکان استفاده از DNA که رمزهای پنهانی را برای اولیگونوکلوئیدها(oligonucleotides) که مسدودکننده پروتئین های سمی است را مطالعه و بررسی می کنند. این استراتژی می توانست به تولید درازمدت عوامل سدکننده پروتئین بیانجامد.
همچنین ژن درمانی برای انتقال ژن دیسفرلین(dysferlin )، که درنوع 2ب دیستروفی عضلانی لیمب-گیردل(LGMD2B) جهش یافته و در دیستروفی عضلانی دیستال(Miyoshi myopathy) در حال توسعه است. نتایج در موش دارای دیسفرلین-ناقص دلگرم کننده است.
ارائه و تحویل ژن هایی به سیستم اعصاب مرکزی بواسطه وجود حائل های خون مغز و ستون فقرات (وضع) را وخیم تر نموده است. ارائه یک ناقل جدید، بر مبنای لایه(پوسته) نوع 9 غده همراه ویروس(AAV9) بر این حائل ها در مدل های آزمایشگاهی SMN چیره شده است. موش دارای SMN ناقص و مبتلا به یک بیماری شبیه SMA فواید قابل توجهی را از ارائه ژن های SMN به داخل پوسته AAV9 نشان داده است.
استراتژی مذکور برای کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به SMA مورد توجه قرار گرفته است. یک نکته قابل ذکر این است که برای(دستیابی به) حداکثر فایده، ممکن است نیاز باشد که SMN دراوایل زندگی( یا بدو تولد) داده شود.
همچنین ارائه ژن های فلوستاتین برای درمان SMA مورد توجه قرار گرفته است. SMA یک بیماری نیرو محرکه عصبی است، اما مثل ALS، نتیجه پایانی ضعف و تحلیل رفتگی عضله است بطوریکه عضلات علائم فعال ساز معمول شان را از سیستم عصبی از دست می دهند. در مدل موش مبتلا به SMA، اندازه عضله و قدرت عضله بعداز ژن درمانی فلوستاتین افزایش یافت.

پروتئین درمانی

ژن ها دستورالعملهایی هستند که سلولها با استفاده از آنها پروتئین ها را تولید می کنند، که متعاقب آن بیشتر وظایف وعملکردهای سلولی انجام می شود. پروتئین ها توان بالقوه مهمی بعنوان درمانهایی برای بیماری های عصبی-عضلانی دارند، برای مثال ترمیم (یا جبرانِ) پروتئین هایی که از دست رفته اند یا در اثر پروتئین های سمی دچار اختلال شده اند. عموماً گسترش آنها به عنوان درمان ها چالشهای بیشتری را نسبت به توسعه مولکولهای کوچک ایجاد می کند، اما گزارشاتِ موفقیت آمیزِ قابل توجه ای، در این حوزه وجود داشته است.
نمونه های شاخصی از این دست برای توسعه و اخذ مجوز از اداره کل غذا و داروی ایالات متحده ( و نمایندگی های ناظر در سایر کشورها) وجود دارد از جمله درمانهایی مبتنی برپروتئین؛ مایوزیم Myozyme و لامیزیم Lumizyme برای درمان بیماری پمپ Pompe. مایوزیم Myozyme و لامیزیم Lumizyme برای فقدان پروتئین اسید مالتاز کارآمد یا پروتئین اسید مالتاز ناقص جایگزین هستند.
در دیستروفی عضلانی دوشن، و بالقوه در سایر بیماری های عضلانی، جلوگیری از ترشح پروتئین مایوستاتین که رشد عضله و ترمیم آن را محدود می کند یک استراتژی فوق العاده امیدبخش وجود دارد. داروی تجربی ACE-031 که یک پروتئین رشد یافته آزمایشگاهی است در پروتئین مایوستاتین اختلال ایجاد کرده و کارآزمایی بالینی آن در پسران مبتلا به دوشن در حال آزمایش است.
همچنین در دیستروفی عضلانی دوشن پروتئین بیگ لاسین biglycan به نظر می رسد که جذب پروتئین آتروفین برای غشاء فیبر عضله در آزمایشها بر روی مدل حیوانی سودمند باشد. آن ممکن است در این بیماری توان بالقوه درمانی داشته باشد.
در نوع دیستروفی عضلانی مادرزادی(ارثی) که در نتیجه فقدان پروتیئن لامینین آلفا 2(laminin alpha 2) ایجاد می شود تهیه یک نوع پروتئین بنام لامینین 111 نشان داده است که در مدل های حیوانی سودمند بوده است.

یک پروتئین بنام نترین 1(netrin 1) به نظر می رسد فیبرهای عصبی را در تجربیات آزمایشگاهی محافظت می نماید و توان بالقوه ای در پیشرفت درمان در بیماری شارکت- ماری- توث(CMT) و بیماری دجرین-سوتاس Dejerine-Sottas دارد.
استفاده از ترجمه فوق باذکر نام مترجم بلامانع است.